Agathe Lasch begann ihre Tätigkeit am "Deutschen Seminar" des Hamburgischen Kolonialinstituts im Januar 1917. Hier übernahm sie sogleich die Leitung der "Sammelstelle für das Hamburgische Wörterbuch" und begann mit den Vorarbeiten für ein vollständiges wissenschaftliches Wörterbuch der Hamburger niederdeutschen Sprache, das den Wortgebrauch unter Berücksichtigung historischer, regionaler, sozialer und funktionaler Aspekte erklären sollte. Zu den damit verbundenen vielfältigen Aufgaben gehörten für Agathe Lasch die Erfassung und Systematisierung des schon vorhandenen Wort- und Belegmaterials, das insbesondere auf dem Ergebnis 60-jähriger Sammeltätigkeit des Lexikographen Christoph Walther beruhte, die Erschließung und Auswertung weiterer historischer und zeitgenössischer Quellen und die Entwicklung der lexikographischen Konzeption des Wörterbuches. Des Weiteren galt es, die Hamburger Bevölkerung für das Projekt zu begeistern und zu Beiträgen zu bewegen. Zu diesem Zweck konzipierte Agathe Lasch "Fragebögen", die in hamburgischen und überregionalen Zeitungen veröffentlicht wurden, und besuchte darüber hinaus die Menschen an ihren Arbeitsplätzen, um sie gezielt zu befragen. Bis 1933 kam auf diese Weise ein Bestand von 180.000 "Zetteln" zusammen, auf denen die Lemmata und Belege systematisch erfasst waren.

Im Lehrbetrieb deckte Agathe Lasch das gesamte Spektrum der Germanischen Philologie ab, nun aber ergänzt um Vorlesungen und Übungen speziell zur Hamburger niederdeutschen Sprache. Daneben hielt sie öffentliche Vorträge bei der "Vereinigung Quickborn" und ebenso beim "Verein für Hamburgische Geschichte", deren Mitglied sie seit 1917 war. Ihre Vortragstätigkeit erstreckte sich des Weiteren auf die Jahresversammlungen des "Vereins für niederdeutsche Sprache", in den sie schon 1910 eingetreten war, und der "Gesellschaft für deutsche Bildung".

Am 4. November 1919 habilitierte sich Agathe Lasch an der im selben Jahr neu gegründeten Hamburgischen Universität, wobei ihr sämtliche Habilitationspflichten erlassen wurden. Lediglich die obligatorische Antrittsvorlesung ("Der Anteil des Plattdeutschen am niederelbischen Geistesleben im 17. Jahrhundert") hatte sie zu halten.

1920 wurde Agathe Lasch Mitglied des Sachverständigenausschusses für die Neuordnung der deutschen Rechtschreibung, der im Auftrag des Reichsinnenministeriums mit einer "gründlichen phonetischen Reform" der deutschen Orthographie befasst war. An der am 10. Dezember 1920 in Berlin stattfindenden Ausschusssitzung, bei der die Leitlinien für ein Reformpaket festgesetzt wurden, nahm auch Thomas Mann als "Schriftsteller in beratender Funktion" teil. Die schließlich am 8. April 1921 von der Kommission vorgeschlagenen "Leitlinien für die Vereinfachung der Rechtschreibung" stießen auf vielfachen öffentlichen Protest, weshalb die Reform aufgeschoben wurde.

Mit Beschluss vom 20. Juni 1923 ernannte der Senat der Hamburgischen Universität Agathe Lasch zur Professorin. Im selben Jahr fasste sie gemeinsam mit ihrem Kollegen Conrad Borchling den Plan, ein weiteres Wörterbuchprojekt in Angriff zu nehmen, die vollständige Neubearbeitung des "Mittelniederdeutschen Handwörterbuchs" von Lübben/Walther, dessen erste Lieferung 1928 erschien.

1926 erfolgte der Ruf auf das neugeschaffene Extraordinariat für niederdeutsche Philologie. Damit war Agathe Lasch nicht nur die erste Frau, die sich innerhalb der Germanistik in Deutschland habilitiert hatte und den Titel Professor verliehen bekam, sondern auch die erste, die eine außerordentliche Professur erhielt. Erst vier Jahre nach ihr, 1923, hatte sich die Lexikographin Luise Berthold an der Universität Marburg habilitieren können.

Die mittelniederdeutsche Sprachperiode blieb auch weiterhin Agathe Laschs Forschungsschwerpunkt, woraus 1925 ihr mittelniederdeutsches Lesebuch Aus alten niederdeutschen Stadtbüchern hervorging. Ende 1927 erschien dann ihre Berlinische Sprachgeschichte unter dem Titel Berlinisch.

Agathe Laschs Tätigkeit an der Hamburgischen Universität endete mit der Herausgabe der siebten Lieferung des Mittelniederdeutschen Handwörterbuchs im Jahre 1934. Schon ein Jahr zuvor hatten die Nationalsozialisten mithilfe des "Gesetzes zur Wiederherstellung des Berufsbeamtentums" vom 7. April damit begonnen, ihnen unliebsame Personen aus dem Staatsdienst zu entlassen, wovon vor allem jüdische Mitarbeiter betroffen waren. Die Philologin war durch Eingaben von Studierenden und schwedischen Wissenschaftlern zunächst vor der Entlassung bewahrt worden, wurde aber nun zum 30. Juni 1934 in den vorzeitigen Ruhestand versetzt.

Die schon in den letzten Monaten ihrer Tätigkeit an der Hamburger Universität einsetzende, in den Jahren darauf dann stets zunehmende wissenschaftliche wie menschliche Isolation, der sie sich ausgesetzt fühlte, führte schließlich zu Agathe Laschs Entschluss, wieder in ihre Heimatstadt Berlin zurückzukehren.